买彩票欠了一屁股钱:如何科學合理地對待分子對接結果

如何科學合理地對待分子對接結果

這不是一個簡單的問題,我沒有做過系統性的研究,僅說一下經驗之談?;隊蠹伊粞蘊致?,各抒己見。將問題分解一下,本文主要回答兩個問題:A、如何判斷結合模式好壞?B、如何評價結合能力高低?

討論的重點是結合模式的判斷,因為我們已知現有的對接軟件的打分函數預測能力非常有限,而且一般情況下是我們不能左右的。由于研究對象千差萬別、研究內容錯綜復雜,很難有一個公認的標準去判斷對錯。我們對待分子對接結果的總原則是,盡可能多地獲得來自實驗方面的可靠信息,然后根據你對該體系的了解,做出合理的判斷。若沒有明確證據支持你排除某個結果,就接受它;從眾多結果中,選擇最合理的那個。

以下探討,是在沒有實驗數據、文獻參考的情況下進行的,因此,可用信息不多,這也是大家普遍遇到的情況。

1、針對單個配體的分析

根據“鎖鑰原理”和“誘導契合”理論,配體分子能夠正確結合在蛋白口袋內,其在形狀上和靜電分布上應當與口袋吻合(互補),并有足夠多或強的相互作用力來維持。其中,疏水作用是普遍存在的,氫鍵應當有若干個(視乎具體情況而定,有的配體根本沒有形成氫鍵的條件,就不應勉強)。如果還具有其他相互作用,比如,經過證實的關鍵作用或者與實驗揭示的關鍵殘基發生相互作用,那么,應當視其為支撐你接受該結合模式的理由。注意,我們在這里的用詞是“接受”,說明我們并不具備“上帝視角”,相對而言,我們只能選擇一種邏輯上解釋得通、理論上更合理的結果。

2、針對多個配體的綜合分析

?① 這些配體具有相同或相似的母核或是結構類似物

這是一個非常有用的信息。這意味著,在通常情況下,它們具有相似的結合模式。因此,可尋找各配體共同的結合模式,它們的打分就相對可靠地反映了結合能力。值得注意的是,并非必須選擇Pose 1才算合理,Pose 2、Pose 3也是可以的,但最好不要太靠后(除非各Pose打分本身差別很?。?。

但是,這里還有個問題,怎么知道打分靠不靠譜?我們知道,打分與實驗活性數據的相關性較低,但在同系物預測中,相關性可以很高!那么,我們需要找到結合模式與打分的關系(構效關系SAR)。比如,配體A比配體B多一個苯環取代基,該苯環與口袋內的苯丙氨酸Phe形成π-π堆積作用。那么,我們有理由相信,A的打分比B要好,如果不是,那就可能打分不準或結合模式有問題。

結構差異小通常導致打分差異小,有可能小到無差別或趨勢相反,這都很正常。比如,配體C比配體D只多出一個無足輕重的羥基,它沒有形成氫鍵。那么,C和D的活性可能就無顯著性差異。

總之,SAR應當是可以解釋的。但在實際操作中,這個過程不會一帆風順。比如,在結合模式大體上沒問題的情況下,個別配體可能不符合你總結的“規律”。在你清楚自己做什么的情況下,可以做出調整(但切勿為解釋而強行“創造”)。比如,進行原位優化(in-situ minimization),或者干脆做動力學模擬,然后計算MM/PBSA結合自由能。

② 各配體結構不相似。

在沒有額外信息的幫助下,我們傾向于相信對接程序。通常選擇Pose 1,它的打分就是結合能力了。有一些小技巧可以幫助判斷或優化,比如,該配體各Pose的打分是否普遍優于其他配體,分析其原因,如果合理,則打分合理;看全部配體的結合位置、結合取向是否大體一致,出現不一致時,其原因是否合理,剔除不合理,選擇合理的;以合理的Pose的平均打分代替單一Pose的打分;采用多種打分函數進行一致性評價(consensus-based assessment)。

總之,有兩個方面始終需要重點分析——結合模式與打分。打分并非只是對接程序給出的一個數值,它的意義應當建立在“正確”的結合模式基礎上,打分高低應當在結合模式上找到合理解釋。比如UCSF DOCK 6的Grid打分就給出了范德華力和靜電力貢獻。通常來說,范德華力與疏水作用、π-π堆積等非極性作用相對應,靜電力與氫鍵、鹽橋等極性作用相對應。用這樣的打分來評價配體的結合能力,就相對靠譜了。