高手如何买彩票:片段和結晶添加劑是否與類藥性配體有相似的結合

片段和結晶添加劑是否與類藥性配體有相似的結合

 

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  基于片段的藥物設計(FBDD)的成功取決于具有高親和力、高選擇性的先導化合物和弱親和力的低分子量化合物(MW <300Da)的優化。通常,來自片段-蛋白質復合物的結構信息用于指導類藥性分子的結合模式。晶體結構中含有非常豐富的結晶添加劑,如冷凍?;ぜ粱蚧撼遄櫸志1緩雎?。本研究的目的是研究蛋白質復合物中存在的與片段和添加劑相關的信息及與他們相伴的類藥性配體結合模式的關系。

 

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  本研究對在藥物發現中廣泛受到關注且在PDB數據庫中廣泛出現的四類靶標:細胞周期蛋白依賴性激酶2,β-分泌酶1,碳酸酐酶2和胰蛋白酶,進行了結晶添加劑,片段,和類藥性配體結合模式分析。本研究確定了共有630個獨特的分子結合到催化鍵合位點,其中31個添加劑,222個片段和377個類藥性配體。通常,研究獨立的靶標、蛋白質-片段相互作用與蛋白-成藥性配體相互作用的重要殘基相似性。結晶添加劑能夠顯示出保守的結合模式,并在某些情況下重新定位重要的結合殘基。 ?此外,該研究表明,來自片段和類藥性配體的信息可用于重新定位對接模式以改善鍵合模式的預測 。

分子類(Molecule class)定義和數據集組成

  分析的關鍵步驟是配體類的定義。 特別是片段的定義已經成為許多討論的主題。在這里,我們使用兩個簡單的規則來識別碎片:分子量(MW)低于300,重原子數低于19。仔細區分片段,結晶添加劑包括溶劑,緩沖劑和其他生物非相關劑及類藥性配體。運用這些分子類,我們的數據集包含31種獨特的結晶添加劑,222獨特的片段和377種獨特的類藥性分子。

  為了驗證所選擇的數據集是否代表PDB中存在的片段和類藥性配體,對一組分子描述符進行了主成分分析,將研究的四個靶標的分子集與所有的配體進行比較 、過濾。

結合模式比較

  結晶添加劑,片段和類藥性配體之間結合模式的比較需要經過多步過濾,準備和分析蛋白質-配體復合物。

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  為了比較結晶添加劑,片段和類藥性配體的相互作用模式,我們檢測所有蛋白質-配體相互作用,包括發生在催化腔中的疏水性,芳香性,離子,金屬和氫鍵相互作用。

 

 

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(x軸顯示不同的相互作用類型,y軸參與配體相互作用的口袋殘基)

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(不同分子類相互作用統計)

量化結合模式保守度

  提出分析的另一方面是可以提供關于片段/結晶添加劑和配體之間的結合模式如何保守的問題以及是否可以通過片段的性質來解釋保守程度。 為了進行直接比較,我們確定了所有分子對,其中添加劑或片段是較大類藥性配體的精確子結構。 對于四個目標,我們發現總共348個子結構對都結合相同的類藥性口袋。

  我們考慮顯示的保守結合模式的子結構對。 當檢查共同的片段-配體相互作用時,在保守和可變結合模式片段之間觀察到很大的差異。

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(不同靶標和分子集之間的鍵合模式?;ば員冉希?/p>

利用結合模式信息改善對接

  幾項研究表明,結合模式信息可用于改善分子對接的性能,從而選擇正確的結合模式。因此,我們問自己一個分子類的結合模式是否可以成功地用于重新確定另一類化合物的對接姿勢。例如, 來自結晶添加劑和片段復合物的信息是否可用于預測類藥性配體的結合模式。 此外,我們試圖結合不同的分子類進行再打分。

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(片段對接再打分)

  總之,蛋白質-小分子復合物的結構信息可用于指導對接模式。 我們認為這種方法可用于片段和配體對接。 在一些片段的對接案例中,它們的對接對于FBDD是有意義的,因為它可以用于預測實驗確定片段的結構類似物的結合模式,以及用于基于片段的虛擬篩選。

 

總結

  目前的研究中,與藥物樣配體相比,本研究對結晶添加劑和片段的結合模式與類藥性配體進行了全面的對比分析。分子形狀重疊和分子相互作用比較表明,與靶標無關,片段和類藥性配體傾向于表現出相似的相互作用模式,蛋白質復合物中存在的添加劑信息在藥物設計項目中也是有價值的。由于選擇PDB庫中高出現率的藥物靶標,本研究能夠建立大量而又多樣化的分子,并發現具有保守和不保守結合模式的新的片段-配體對。因為選擇的靶標已經得到很好的研究,我們能夠驗證我們的假設:結晶添加劑和碎片的相互作用模式類似于類藥性分子的相互作用模式。此外,我們發現每個分子類的相互作用模式可以用來改善對接模式預測。我們認為,本研究是一個重要的概念證明(proof-of-concept ),可用于未來對新的無配體蛋白質靶標的研究。

參考:

  1. //pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.6b00769