实体店网上买彩票:基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制劑的設計、合成和評估

基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制劑的設計、合成和評估

背景

  p53是一種關鍵的抑癌基因,野生型p53基因在DNA損傷修復,阻止細胞轉化,從而防止腫瘤形成等方面發揮著重要作用。目前研究較多的是癌基因MDM2,MDM2蛋白能夠直接結合于p53蛋白的酸性活化結構域和部分轉錄激活結構域,形成p53-MDM2復合物,可以抑制p53介導的轉錄激活功能。因此,p53-MDM2相互作用成為抗癌藥物重要的藥靶,對抑制腫瘤的生長具有非比尋常的意義。

  查耳酮能破壞MDM2-p53 蛋白復合物,結合到MDM2 與p53 相結合的疏水結合口袋上,使p53蛋白從MDM2-p53 蛋白復合物和DNA連接的MDM2-p53蛋白復合物中釋放。本研究基于查爾酮骨架設計化合物庫,通過分子對接虛擬篩選和實驗驗證發現了新的抑制劑。

基于對接的虛擬篩選設計

1、查爾酮類似物庫的設計和結構優化;

2、MDM2蛋白晶體結構的獲取和準備;

3、利用AutoDock Vina進行分子對接研究;

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4、利用PyMOL進行對接結果的可視化分析。vina-synthesis-activity---pereira2016

 

化合物合成

1、合成篩選得到的化合物(docking scores ≤ -7 kcal/mol);

2、剩余化合物進行二次虛擬篩選,選擇一些符合Lipinski’s 規則(docking scores > -7 kcal/mol)的化合物進行合成。

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活性評估

化合物對p53誘導的MDM2抑制活性的效力2017-04-28_093359

(Nutlin-3A用作陽性對照、9-12為已經公布的化合物)

  最好的對接打分(docking scores ≤ -7 kcal/mol)、符合 Lipinski’s 規則和具有好效力化合物為3-8,9-12;對接打分低的化合物(docking scores > -7 kcal/mol)7.8.16.17無活性。

  選擇新合成的化合物3和化合物4進行進一步的活性探究。

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(NCI-H460細胞株的細胞凋亡)

總結

  本研究對設計的查爾酮類似物庫進行分子對接虛擬篩選,通過合成與實驗驗證發現化合物3-6,9-12是p53-MDM2相互作用抑制劑,而兩種最有效的化合物(34)在人腫瘤細胞系中的抗腫瘤活性很高,其中查爾酮4的生長抑制作用與p53途徑的激活有關。從本研究中獲得的結果對于新型有效的p53-MDM2抑制劑的合理設計極具價值。

主要分子模擬軟件與技術

ACD/Labs(商業)

HyperChem 7.5(商業)

AutoDock Vina(學術免費)

PyMOL(學術免費)


參考

1.Pereira D, Lima R T, Palmeira A, et al. Design and synthesis of new inhibitors of p53–MDM2 interaction with a chalcone scaffold[J]. Arabian Journal of Chemistry, 2016.