在手机上买彩票靠谱吗:蛋白-小分子對接

蛋白-小分子對接

?1.項目說明

采用分子對接技術研究化合物1與受體PARP1的結合模式(圖1)。

圖1.化合物1的化學結構

2.計算方法

從RCSB Protein Data Bank(//www.rcsb.org)下載PARP1的X-ray晶體結構(PDB 編號:4RV6,分辨率:3.19 ?),以第一個構象作為受體結構。

[1].采用UCSF Chimera軟件建立化合物1的三維結構,并進行能量優化。

[2,3].采用Dock Prep??樘砑憂庠?,并分別添加AMBER ff14SB力場和AM1-BCC電荷。采用Chimera中的DMS工具以半徑為1.4 ?的探針生成受體的分子表面。

[4,5].X-ray晶體結構顯示有1個合理的結合位點,對于該結合位點,使用sphgen??檣晌蘋钚暈壞愕那蜃醇希⊿pheres),使用Grid??檣蒅rid文件,該文件用于基于Grid的能量打分評價。采用DOCK6.7程序進行半柔性對接(semi-flexible docking),生成10000個不同的構象取向(orientation)以及獲得配體分子與結合位點的靜電和范德華相互作用,并由此計算得到Grid打分。通過聚類分析(RMSD 閾值為2.0?),得到打分最佳的構象。

[6].最后,采用PyMOL生成圖片。

3.計算結果

A.結合構象打分

采用DOCK6.7程序預測化合物1在PARP1中的結合模式,保留最多20個結合構象。計算結果表明,結合位點均有多個對接構象,其打分情況如下(表1)。根據打分和結合模式選取第二個對接構象進行結合模式分析。

表1.化合物1與受體PARP1的對接打分(單位:kcal/mol)

Compound Pose Grid Score Grid_vdw Grid_es Int_energy
AG14361 1 -58.413887 -57.743397 -0.670492 6.865056
2 -55.357056 -53.782494 -1.574563 5.41468
3 -55.327587 -55.685509 0.35792 5.660656

 

 

B.結合模式分析

化合物1七元環上的酰胺羰基氧原子與氨基酸殘基Ser904和His862形成氫鍵相互作用;同時,酰胺氮原子與Gly863形成了3.33 ?的氫鍵相互作用。這為化合物的結合錨定了方向并提供了一定的靜電力貢獻(Grid_es = -1.574563 kcal/mol)。

苯并咪唑的兩個環與Tyr90之間形成P型π-π堆積作用,芳環中心距離分別為4.21 ?和4.93 ?;側鏈苯環與Tyr896之間形成T型π-π堆積作用,芳環中心距離為5.47 ?。同時,化合物還與殘基Tyr889、Tyr896、Tyr907和Glu998之間形成疏水作用,疏水作用和π-π堆積作用為化合物提供了強大的范德華力(Grid_vdw = -53.78 kcal/mol)。

綜上,化合物1與蛋白PARP1的相互作用以π-π堆積和疏水作用為主,并通過氫鍵作用鎖定結合取向。

圖2.化合物1與蛋白的結合模式圖

(詳細描述見《圖例說明》)

 

參考文獻:

[1].Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, and Ferrin TE.Ucsf chimera–a visualization system for exploratory research and analysis.J Comput Chem,25(13):1605–12, 2004.

[2].Araz Jakalian,Bruce L.Bush,David B.Jack, and Christopher I.Bayly.Fast,efficient generationof high-quality atomic charges.am1-bcc model: I. method.Journal of Computational Chemistry,21(2):132–146, January 2000.

[3].Araz Jakalian, David B.Jack, and Christopher I. Bayly. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. am1-bcc model: I.parameterization and validation Journal of Computational Chemistry,23(16):1623–1641, December 2002.

[4].P.Therese Lang,Scott R.Brozell,Sudipto Mukherjee,Eric F.Pettersen,Elaine C.Meng,Veena Thomas,Robert C.Rizzo,David A.Case, Thomas L.James James,and Irwin D.Kuntz.Dock 6:Combining techniques to model rna-small molecule complexes.RNA,5(6):1–12,December 2009.

[5].Sudipto Mukherjee, Trent E. Balius, and Robert C. Rizzo. Docking validation resources: Protein family and ligand flexibility experiments. Journal of Chemical Information and Modeling, 50(11):1986–2000, October 2010.

[6].Schr?dinger,LLC.The PyMOL molecular graphics system, version 1.8,2015.