网络哪可以买彩票:如何提高虛擬篩選準確性?

如何提高虛擬篩選準確性?

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A:怎么提高虛擬篩選準確性?目前我已經對自己建立的3000多分子庫做完對接了,現在想找可靠的分子。目前想到的方法是看有沒有和關鍵氨基酸成鍵,然后統計,但是我覺得樣本量太大了,如果聚類再挑選也同樣面臨這個問題。

B:寫代碼呀。不過也可以借助lewater來判斷??蒲峽⒄咝垂桓黿壇?。ledock的虛擬篩選教程。

A:ledock在win下好像不能批量,所以就沒選擇這個軟件。

殷賦科技:我的做法是:先用Vina對接,挑選前1000個化合物,再用Dock6對接,挑選100個左右,然后人工挑選和聚類分析。如果不用Dock6,那你可以從Vina的結果里挑選前500個來分析。不要怕工作量太大,500個很快就看完了。當然,可以設置藥效團(比如指定跟某某殘基有氫鍵的特征元素),幫助你快速過濾。但憑Vina打分進行篩選,我認為命中率不會多高。以我的經驗,Dock6無論在構象還是打分上,都比Vina準確。最近就有一個項目,Vina打分和Dock6打分的排序不同,而Dock6符合實驗觀察。這也是我一直倡導大家使用Dock6的原因。

C:請問下你的分子庫是怎么構建的?

A:不知道你需要構建怎樣的分子庫。

C:我已經有了一個分子的主體骨架,想要對他藥性進行改善,請問要如何構建這么大量的分子庫,會有些什么方法和思路嗎?

A:可以基于反應類型連接不同基團,然后構建。

C:是指分子能參與的化學反應類型嗎?

A:嗯,discovery studio有這功能。

C:你的3000個是改變不同基團和反應得到的嗎?

A:是的。

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A:使用你們平臺之前,蛋白模型是否需要經過動力學優化?

殷賦科技:這要看你的模型的質量了,通常取自晶體結構,并不需要優化。

A:如何確定模型質量可行?

殷賦科技:晶體結構一般都沒問題,盡量選resolution小于2的。

A:沒有晶體結構,是建模得到的。

殷賦科技:在建模過程中有沒有優化呢,有沒有用ramachandran、verify3d等工具去評價呢?

A:已經用這兩個評價了,都顯示可以。

殷賦科技:那就可以做對接。

A:問題是,我建模的時候,網站直接給我5個模型,我都拿去對接?

殷賦科技:5個模型的口袋有顯著差異嗎,沒有的話,選打分最好的那個。

A:有差異。

殷賦科技:差異要看是否會影響對接.不是所有差異都需要考慮,我們重點看這種差異是否影響到關鍵殘基(從而影響到配體結合)。如果關鍵殘基有很大差異,但你沒法確定哪個是正確的,那就只能都去算,再根據對接結果,結合實驗現象去解釋(和選擇)。

A:我實際是想比較兩種化合物對這個受體的作用差異。實驗中,這兩個化合物活性差別很大,但是結構差別不大。那我選擇關鍵氨基酸設置為活性位點?

殷賦科技:不一定要這么做。因為對接過程中,我們是(通過設置盒子的中心和大小)定義口袋的位置,要求盒子把口袋盡可能地包括住。如果那個關鍵殘基在口袋邊緣,而以它為中心,那盒子豈不是偏了,這樣對接結果是不好的。

A:你們平臺最后可以得到結合能嗎?是比較結合能差異?還是直接比較非鍵相互作用的多少?

殷賦科技:對接打分就是相當于結合能了,而dock6的打分還給出了范德華力和靜電力貢獻。

殷賦科技:最好的結果是:對接打分有顯著差異,跟實驗數據(趨勢)吻合,然后,通過結合模式(相互作用力)的差異來解釋打分的差異。

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A:請問共價對接用什么軟件較好?

B:共價對接的目的是虛擬篩選,還是單個化合物的結合模式預測呢?

A:虛擬篩選。我前面已經做了虛擬篩選,但是是基于非共價鍵的比如用vina,然后,導師要用這個軟件篩出的小分子進行化學修飾,要用于共價對接。我覺得這個思路有些詭異,但是又具體說不上來,請各位指教。

B:能夠用docking做共價鍵對接虛擬篩選的軟件不多,schrodinger好像可以;如果可以不用分子對接,Ligandscout藥效團虛擬篩選可以實現共價鍵虛擬篩選。

GOLD與AutoDock應該只能單個分子計算,因為需要事先定義共價鍵在哪些原子之間發生,這就沒有辦法虛擬篩選了。

VINA做共價鍵虛擬篩選,也就是一個蛋白對很多化合物自動的對接,應該不可能的。因為沒有辦法批量對化合物庫做約束,只能一個分子一個分子手動對接。

C:GOLD可以用于多個分子的批量計算,在colavent中有兩種定義共價原子的方法,一個是直接定義配體和蛋白的atom,還有一種可以用structure的方法,將配體中用于共同反應結構提前保存好,然后直接在structure中定義原子,這樣就可以實現配體分子的批量對接。

但用Gold有個問題,需要將配體的反應基團提前批量處理好,這個工作可以用MOE中的工具Medchemtrans(好像叫這個)轉換。

薛定諤可以直接選取對應的反應進行colavent docking,沒Gold這么麻煩。

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A:我想問一下,就是同源建模出來的模型,序列根論文里的能對上,按照論文里的關鍵殘基定位對接口袋,然后我拿我的分子去對接,他的那些關鍵氨基酸我的都接不上,都是別的氨基酸殘基,我用她那個論文里的肽去對接,有的就接不上,接上的分子,關鍵殘基也不是他論文里說的那樣,這是什么原因?

B:檢查看一下序列是不是錯位了,可以嘗試用不同的模板分子同源建?!?/p>

C:自己建?;故潛鶉私ǖ?

A:找別人建的,和論文里的氨基酸都能對上。

殷賦科技:這個問題應該先找建模的人解決,最起碼,你要先核對你的蛋白的序列和論文的序列是否一致,有什么差異。

A:分子對接過程,不同軟件對接,結果是不是很大出入?

殷賦科技:不同軟件會有不同結果,不然,為什么要有那么多軟件。

A:同源模型,優化方法不一樣,雖然模型序列是一樣的,但是結構什么的是不是也會不一樣?

殷賦科技:目標蛋白的序列應當跟它的模型的序列一致,如果建模的序列和建模后得到的三維結構的序列不一致,那就有問題了。

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