买彩票的感慨:分子對接打分與生物活性的關系

分子對接打分與生物活性的關系

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A:一般虛擬篩選的小分子結合能低,docking分數很不錯但實際活性不好是什么原因?反之如果活性好的,一定結合的好嗎?

B:docking分數好,結合能也不錯,這和活性沒有關系?;钚院?,也不一定就結合的特別好,還要考慮結合質量,還有假陽性的情況。最好測酶活以及Ki(Kd)。

如果docking分數好,結合能也不錯,最終的Ki也很好的話,你可以考慮做PROTACs,結合能也不錯,最終的Ki也很好的話,你可以考慮做PROTACs啊。

殷賦科技:@A 對接打分與活性的相關性高的基礎上結合模式正確,不正確的結合模式,打分再高,活性也不好。這正是藥效團的要義。

B:?docking出的結果,有哪些驗證方法啊?除了MM/PBSA,MM/GBSA,FEP+,或是分子動力學,還有那些啊?

殷賦科技:最直接的方法,莫過于做結晶,其次是定點突變。計算不能驗證計算,畢竟你說的這些計算方法都是建立在對接結果基礎上的,一步錯,步步錯。

B:?贊同!定點突變具體是什么操作?

殷賦科技:具體的實驗操作我不清楚,但這項技術是很成熟的了??梢宰裳巒獍?。

B:我還以為是計算機技術。懂了。我們也用結晶或是酶試驗直接驗證的。

殷賦科技:這里使用定點突變的目的是,將對接結果揭示的關鍵殘基突變掉,理論上會引起配體結合力的下降,如果實驗證實是這樣,那么,對接結果(結合模式)就很有可能是正確的。計算結果還得用實驗來檢驗。

 

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A:請教個問題,分子動力學一般平衡需要多少時間,采樣多少時間?

B:穩定了就行,沒有必須要求的時間。

A:不知道啥時候穩定,一般你們用多少?

C:如果體系不是非常大的話可以先15-20ns。

A:采樣呢?

C:你指的是拿來分析的那一段?

A:是的。

C:一般是軌跡的三分之一以上吧,前提是這一段比較平穩。

 

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A:一個藥品的AUC是663·7 nmol/l × h ,能看出這個藥物的生物利用率是高還是低么?

B:?查查生物利用度的定義是什么?

A:我想知道這種物質的生物利用率,但是上面只有個AUC,然后有說AUC高生物利用率就高的。

B:個人不認同這種說法。

C:AUC只是曲線下面積吧,只能告訴你吸收了多少,不能評價高低吧。

A:哦哦,那有辦法知道這種物質的生物利用率么?

D:相同給藥劑量下,口服給藥AUC與靜脈給藥AUC的比值,即為生物利用度。

E:這個一般看相對生物利用度,要結合口服劑量計算的。

D:口服小分子藥物的生物利用度一般在10%到30%,僅供參考。

A:啊,我還以為生物利用率是進入血液的量比上口服的量呢?

E:是血液與口服比值,沒錯。

A:是不是還有一個藥理生物利用度啊?

F:生物利用度的概念就一個。

G:絕對生物利用度和相對生物利用度。

 

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A:請問PDB數據庫目前只有一個解析出來的晶體結構,但是該結構中間氨基酸殘基有缺失,可以用什么方法補全?

B:可以查查這個蛋白跟哪些蛋白相似性比較高,借助別的蛋白來補。

A:補的時候可以用什么軟件來補,可以用同源建模來嗎?

D:modeller補全殘基。

 

E:想請教一下,Gromacs里邊什么功能可以計算每一個殘基與參考結構的rmsd?

F:make_ndx可以給每個殘基建立索引,配合批處理可以做出來。

 

G:在做藥效團數據庫時遇到一個decoys數據庫的概念,這個是用來防止假陽性嗎?

H:?方法驗證用的。

 

I:金屬離子與蛋白發生作用,如何處理離子來做分子對接?

J:?有金屬參與你可以把金屬的參數導入到對接程序的庫里,但對接的結果沒什么說服力,審稿人一般也不會輕易認同。想研究金屬參與的反應,最好是qmmm 或者qm。

 

K:請教個ECD計算的問題。我的化合物算出來的峰形和實測值很近。就是峰高差的挺大的。一個是10另一個只有1這樣的結果能用嗎?

L:?可以的,把小的乘以10 或者大的除以10。

 

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