移动自动买彩票如何取消:微信學術交流群之聊天記錄(3)

微信學術交流群之聊天記錄(3)

 

Docking相關

A:新手想問一下,docking結果怎么判斷小分子和蛋白產生了結合呀,形成了疏水鍵或氫鍵嗎?

B:打分越低越好,一般會設置一個已知的配體用來做參照,或者說用來檢驗參數是否合理。

A:我是選擇了有配體的蛋白,處理了蛋白和分子后進行docking,得到這個結果。

B:只要比這個配體的打分低,那肯定就更有可能結合在那里呀!

E:新手想問下,配體和蛋白對接的時候怎么確定對接盒子的位置和坐標?

D:選中ligand。

B:根據前期文獻調研,需要大體知道結合位點的位置。否則就得進行全局docking。

E:下載pdb的蛋白的原文獻嗎?全局docking感覺不準啊。

D:你得先知道ligand結合口袋。

B:不一定,比如一些突變研究會告訴你大體結合位點。

D:可以用氨基酸殘基定位結合口袋。

(提示:更多干貨見《如何確定對接口袋?》)

F:我有個問題,已知配體結合能-9,我的一堆配體結合能-2~-4,有意義么?結合位置一致。

殷賦科技:vina對接嗎?大于 -4基本沒什么意義。

F:是autodock的,我是一堆多肽混合物,都鑒定了成分,然后作為配體做的對接,基本都是-2~-4?;揪褪敲簧兌庖宓?

殷賦科技:光看數值不可靠,要看結合模式正常嗎?

F:結合模式怎么看呢,看哪幾個參數么?

殷賦科技:可以對比原來的配體,看你的配體是不是結合在對應的口袋內,有沒有充分結合在里邊,還是有很大一部分暴露在溶劑中(考慮到打分這么差,結合模式應該不太好)。

你對接的是多肽,分子量應該不小,光疏水作用都不會讓打分這么差,所以我懷疑結合構象有問題。

B:可以后面加一段分子動力學模擬。

F:我是chemdraw上畫的結構又能量最小化的,然后在ADT上處理的,選擇torsion的時候,顯示結構中可旋轉鍵大于32,我就調到32以內,不知道這么處理對不對。

殷賦科技?:多肽是幾肽啊?起碼也得5、6肽了吧。

F:從六肽到十肽都有。嗯,基本都是7,8了。

殷賦科技:我在群里前面說過,我們平臺有多肽對接的功能,但是限制在6肽以下,就是考慮到可旋轉鍵太多會造成對接不完全。

F:是啊,我這種情況該咋辦呢?

殷賦科技:所以,你最好用專門做多肽對接的軟件來做這個課題。

F:我看文獻有一個跟我做的幾乎一樣的東西,他們也是用的autodock,哎,磨死我了。我多肽太多了,20多個。

殷賦科技:文獻不一定正確,要持有懷疑態度。試下這個在線服務://biocomp.chem.uw.edu.pl/CABSdock/

F:那還是個頂刊,謝謝您解答。

殷賦科技:也不一定,看領域吧,看對接是扮演什么角色,如果只是陪襯,可能就不會好好做。

 

化合物活性預測

H:請問有沒有比較全面的化合物活性預測平臺?

殷賦科技:化合物活性預測,計算上就是虛擬篩選,比如用分子對接方法。比較全面指的是什么,化合物庫多,還是軟件方法齊全,還是其它?

H:意思是,對一個未知化合物,能不能進行反向對接,找到結合比較好的蛋白,然后預測化合物作用。

殷賦科技:有啊,@墨靈格?有此業務。徐老師課題組也有在線服務://www.rcdd.org.H/PTS/index。

墨靈格?:謝謝,基于機器學習的方法靶標預測(數據庫ChEMBL24版,樸素貝葉斯多分類預測靶標)://targetfishing.molcalx.com.cn/ml.html, 包含1900多個靶標,給出概率。

墨靈格:部分典型疾病的靶標預測(基于分子形狀)://targetfishing.molcalx.com.cn。

H:多謝,能多推薦幾個類似的嗎?

殷賦科技:其他我不了解。國外課題組應該也有的,在Google或bing上搜一下吧。

J:我手頭也有分解的小分子產物。也想做一下和疾病相關的研究。@墨靈格?我要是想把我的小分子藥物和某種疾病相關連。我如何預測啊。

墨靈格:你可以直接試試,就知道了,畫結構就好。

J:嗯嗯。這個預測完了還要實驗去驗證吧。

墨靈格:沒被驗證之前都是預測,不算數。預測只是個提示,有很多東西都有待于進一步排除:只是提示你可以去關注這個靶標,然后要根據自己的知識從中排除不可能的。

 

如何選擇 pdb code

K:請問一下,為什么一個靶點有很多的pdb code,應該怎么選擇呢?

L:分辨率高的(編者按:resolution越小,分辨率越高,小于2最好),有配體的。

K:那里面的蛋白是同一個嗎?我看了下序列好像有不同。謝謝你,以前都沒有注意過分辨率,多謝提醒。L:如果做的是人,選人。

H:用uniprot看看。

I:集成(編者按:Ensemble,有的翻譯為“系綜”)對接(打分)是非常通用的策略,比傳統的方法精度高非常多。集成策略已經很多年了,可以看看綜述:Amaro, R. E.; Baudry, J.; Chodera, J.; Demir, ?.; McCammon, J. A.; Miao, Y.; Smith, J. C. Ensemble Docking in Drug Discovery. Biophys. J. 2018, 114 (10), 2271–2278.?https://doi.org/10.1016/j.bpj.2018.02.038.

K:@I?你好,集成策略可以用什么軟件實現呢?對于藥物設計幫助大不大呢?I:集成對接是個策略,你不需要特殊的軟件,當然有的軟件專門為這個策略定制有流程。

K:好的,我看看那篇綜述,以前沒有聽過這個策略。I:分子對接本來就是用于早期發現,提高了命中率與精度,當然有幫助。

 

Miscellaneous

A:問下原配體打分怎么看啊,結果只有我的幾個小分子的打分用配體dock一下嗎?

殷賦科技:對!也可以只打分不對接,或者進行原位優化(in-situ minimization)。殷賦云平臺上的方案有多種計算模式。

A:我用的好像沒有只打分的功能。

殷賦科技:你是用我們的平臺嗎?

A:不是,用的moe。

殷賦科技:MOE好像沒有這個功能,在它的help里邊搜一下關鍵詞看看:in situ、in-situ,對接再打分也好,能檢驗軟件是否有能力預測正確。

C:請問用藥效團pharmacophore ligand profile篩選化合物庫時fitvalue多少以上的分子建議對接???

D:4分以上。

G: Vina后排名前七位的化合物,我將蛋白和小分子全部優化加電荷了,應該不存在缺少非極性氫和N價態的情況,cdocker后只有一個小分子對接上了,那我應該如何合理的解釋這種現象比較好?根據Vina協議,VS hits肯定綁定到活性區域,而cdocker命中了一個化合物,其他VS命中化合物是否太大而無法放入cdocker對接的活性口袋中?

殷賦科技:(分子太大是)有可能的。用軟件打開vina對接結果看看分子結合的情況。試下增大CDOCKER的口袋范圍。也可以換其他對接方法試試,比如Dock6。

C:請問下載的pdb蛋白比如4bkx里面顯示配體就一個醋酸分子,對接處理蛋白怎么定義活性位點啊?把醋酸選中嗎還是從蛋白的active sites里面選一個?

G:看相關文獻。

M:就選中配體,然后選擇from current …生成活性球,半徑啥可以再調。

C:這樣做完就是發現蛋白質和配體對接結果不太好。

M:可以再試試從含這個蛋白的其他晶體結構中提取蛋白受體進行對接。

(提示:通常情況下,醋酸分子并非配體,只是溶劑或助溶劑而已;定義活性位點/口袋的方法可以參考《如何確定對接口袋?》)