如何淘宝买彩票:黃酮類化合物抑制Aβ42構象變換機理研究

黃酮類化合物抑制Aβ42構象變換機理研究

  實驗證明,黃酮類化合物可結合在Amyloid-β42(Aβ42)上從而抑制Aβ42的聚集。然而,它的抑制機理卻仍舊是個謎團。實際上,要從實驗上獲得精細的結論通常需要付出極大的代價,甚至有時候是難以達到的。為此,我們的技術顧問與同事另辟蹊徑,采用了分子動力學方法,模擬了黃酮類化合物抑制Aβ42的動態過程,從原子水平上成功地闡明了其抑制機理[1]。這一發現與實驗數據相當一致,對用于治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease)的Aβ42抑制劑的研發具有重大的指導意義。

  那么,研究者們是怎么做到的呢?讓我們來仔細剖析這一研究過程。

  首先,研究者們從著名的RCSB Protein Data Bank(//www.rcsb.org/)上獲得Aβ42的NMR結構,采用Autodock 4.0程序進行分子對接,通過反復多次試驗和分析,最終獲得Aβ42與各個黃酮類化合物的復合物結構。分子對接計算結果表明,單黃酮類和雙黃酮類化合物都對接在Aβ42的C端疏水區域,被疏水殘基包圍。同時,氫鍵作用可能有利于黃酮類化合物與Aβ42的結合。

  然后,采用GROMACS 4.5程序對各復合物結構分別進行710 ns的分子動力學模擬?;匭刖叮ㄍ?)分析表明:黃酮類化合物的結合直接導致了Aβ42發生構象折疊,形成更為緊湊的構象。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

圖1. 分子動力學模擬回旋半徑曲線圖。

  大量研究表明,從α-螺旋到β-折疊的構象轉換是Aβ淀粉狀蛋白形成早期的關鍵的一步。研究者們通過二級結構變化分析(圖2)發現,無黃酮類化合物結合時Aβ42的二級結構變化行為與實驗結果一致,然而,當黃酮類化合物結合時,在90 ns的MD模擬中已經觀察不到 β-折疊,說明黃酮類化合物抑制Aβ42形成β-折疊,從而降低了形成Aβ42聚集的幾率。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

圖2. 分子動力學模擬二級結構變化圖。

  過去的研究表明,Arg23和Lys28之間的鹽橋作用是促進Aβ原纖維形成和Aβ聚集的重要因素。而主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)(圖3)認為,黃酮類化合物與Aβ4的結合促使Aβ4形成了U型結構,進而將Arg23和Lys28推向溶液中,使之彼此分隔,從而破壞了兩者的鹽橋作用。

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

圖3. 分子動力學模擬PCA圖。

  研究者們還做了自由能全景分析(Free Energy Landscape Analysis)。結果表明,黃酮類化合物的結合誘導Aβ42落入局部最低能量狀態。(圖4)

RSC Advances (2015), 5, 66391-66402, doi:10.1039/C5RA12328C

圖4. 分子動力學模擬自由能全景圖。

  為進一步確認黃酮類化合物與Aβ42的相互作用,研究者們采用MM/GB(PB)SA方法計算了結合自由能和能量分解。分析表明,范德華力貢獻和非極性溶劑化能是穩定黃酮類化合物-Aβ42復合物的主要驅動力,部分殘基在黃酮類化合物的結合中起到至關重要的作用(圖5)。

The mechanisms of flavonoids inhibiting conformational transitio

圖5. 分子動力學模擬能量分解圖。

[1] Ling Wang, Ranran Zeng, Xiaoqian Pang, Qiong Gu and Wen Tan. The Mechanisms of Flavonoids Inhibiting Conformational Transition of Amyloid-β42 Monomer: A Comparative Molecular Dynamics Simulation Study. RSC Adv.?2015, 5, 66391–66402.