帮朋友买彩票:雷公藤甲素與GSK-3β蛋白分子對接研究

雷公藤甲素與GSK-3β蛋白分子對接研究

  為提高傳統化學治療的功效,研究者們采用一種“順鉑-雷公藤甲素”(cisplatin-triptolide)聯合用藥方案。事實證明,該方法是有效的,但具體的作用機制卻不甚明了。臨床上觀察到雷公藤甲素會增強順鉑誘導的泌尿道上皮癌癥細胞的細胞毒性。文獻[1]報道指出,雷公藤甲素是通過調控PKC-GSK3β軸來達到這一效果的。但雷公藤甲素與GSK3β之間是否存在相互作用,它們之間的結合模式又是怎樣的呢?

  在本期案例中,我們采用了分子對接技術,對雷公藤甲素與GSK3β的相互作用進行了深入研究。我們采用來自RCSB PDB數據庫的一個GSK3β晶體結構,對其進行了精細處理,包括:刪除多余鏈,修補缺失殘基、去除水分子,進行質子化和能量最小化。在進行分子對接前,尤其是結合模式預測的時候,我們需要考察所用的方法(包括軟件和參數設置)和所用的模型(包括結構與)與對接方法的可靠性,我們采用晶體結構中的配體分子進行了重現性檢驗。結果表明,打分最好的對接構象與晶體構象的RMSD = 0.76 ?,說明該對接方法能很好地重現晶體結構的構象(圖 1)。

圖 1 GSK-3β 的配體分子的晶體構象(紫藍色)與 對接構象(天藍色)的比較。

  我們采用相同的參數配置,將雷公藤甲素對接到GSK3β的口袋中。對接結果表明,雷公藤甲素與GSK3β之間存在較強的相互作用,雷公藤甲素通過兩個氫鍵和大量的疏水作用結合到GSK3β的口袋中,通過抑制GSK3β的活性而實現調控功能(圖 2)。

圖 2? 雷公藤甲素與GSK3β的結合模式。

[1] Matsui Y, Watanabe J, Ikegawa M, Kamoto T, Ogawa O, Nishiyama H., Cancer-specific enhancement of cisplatin-induced cytotoxicity with triptolide through an interaction of inactivated glycogen synthase kinase-3beta with p53. Oncogene. 2008 Jul 31; 27(33): 4603-14.