2019哪个软件能买彩票:HDAC家族蛋白抑制劑多策略虛擬篩選

HDAC家族蛋白抑制劑多策略虛擬篩選

  組蛋白去乙?;福╤istone deacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。組蛋白去乙?;敢種萍粒╤istone deacetylase inhibitors,HDACi)通過增加細胞內組蛋白的乙?;潭?,提高 p21等基因的表達水平等途徑,抑制腫瘤細胞的增殖,誘導細胞分化和(或)凋亡。組蛋白去乙?;敢種萍烈殉晌琢靄邢蛑瘟頻難芯啃氯鵲?,其對腫瘤細胞遷移、侵襲、轉移的抑制作用和抗腫瘤血管生成作用也被證實。

  為快速研發組蛋白去乙?;敢種萍?,我們采用基于配體和基于受體的多種發現策略對我們選用包含約20萬個小分子化合物的大型商業數據庫SPECS進行虛擬篩?。ㄍ?1)。直接采用分子對接虛擬篩選的計算成本將很高,因而,我們改用逐層篩選策略,即先通過簡單高效的分子性質過濾和相似度搜索方法獲得第一輪篩選結果,然后采用相對復雜和耗時的分子對接方法進行第二輪篩選,最后根據分子結構進行聚類,挑選合適的多樣性子集。

圖 1 HDAC抑制劑虛擬篩選流程圖。

????首先,我們從Binding Database數據庫上收集HDAC1~4的抑制劑,根據一定規則篩選得到2350個HDACi,然后計算化合物的分子性質,按照其分布情況(圖 2),對SPECS化合物庫進行過濾,得到約16萬個化合物。

圖 2 HDACi的分子性質分布圖。

????接著,我們計算過濾后的SPECS化合物庫與HDAC抑制劑之間的分子結構相似性,保留相似度大于0.7的化合物,得到2萬多個化合物。

  為選擇合適的分子對接體系和方法,我們對個體系進行了系統適用性檢驗和效能檢驗。我們從RCSB Protein Data Bank上獲得HDAC1~4的晶體結構共9個,并進行了合理的處理,然后進行重對接系統適用性檢驗,評價結果如下(表 1):

表 1 系統適用性檢驗(重對接)結果。

靶標 PDB編碼 打分最佳的化合物的RMSD(?) 評價結果
HDAC1 4BKX 0.8764 合格
HDAC2 3MAX 0.4304 合格
4LXZ 2.1270 不合格
4LY1 1.4156 合格
HDAC3 4A69 0.9581 合格
HDAC4 2VQJ 4.5031 合格
2VQM 9.0777 不合格
2VQO 3.4589 合格
2VQQ 4.6930 合格
4CBY 2.7502 不合格

 
  接著,我們從已知的HDAC抑制劑中分別挑選了10個多樣性良好的化合物作為query化合物集,并構建了decoy化合物集,根據分子對接的打分繪制各體系的ROC曲線(圖 3)。根據分析,我們分別挑選了4個體系進行實際篩選。

圖 3 分子對接方法的效能檢驗ROC曲線。

  根據效能檢驗的臨界點和Zn2+配體關鍵藥效團,我們對分子對接篩選結果進行過濾,分別得到159、6、151和215個,其中有部分化合物是潛在的雙靶標抑制劑。

  經合并、去重和聚類,最后得到36個多樣性子集用于生物活性測試。